维生素D
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| 維他命D | |
|---|---|
Drug class | |
 Cholecalciferol (D3) | |
| ATC code | A11CC |
| MeSH | D014807 |
AHFS/Drugs.com | MedFacts天然产品 |
| Biological target | vitamin D receptor |
維他命D也称抗佝偻病維他命，是一类脂溶性維他命，属类固醇化合物。在人类所需的维他命中，维他命D非常特殊，是一种激素的前体，而且在阳光充足的情况下，人体自身可以合成维他命D3。
血浆维生素D水平（來自維化命 D3 血液檢測）可以反映紫外线照射皮肤合成的和食物摄入的维生素D的总水平，而现在认为，人体自身合成的维生素D是人体内获取维生素D的主要途径。美国饮食营养摄入参考中维生素D摄入标准是假设没有日照，所有维生素D都取自食物摄取而制定的。
经过肝脏和肾脏的进一步转化，维生素D转化为骨化三醇，作为一种激素重新进入循环，调节钙和磷的吸收，促进骨骼的生长和重构，维生素D可以用来预防小儿佝偻病和成人骨软化症，维生素D与钙合用可以预防老年人骨质疏松。维生素D对神经肌肉功能、炎症都有作用，还影响许多基因的表达和翻译，调节细胞的增殖、转化和凋亡。[1]
在一般人口統計中并沒有一致的證據顯示維生素D對健康影響效果。
维生素D对人体有益的最佳证据是对骨骼有益并减少老年女性的死亡率。
维生素D3由紫外線照射7-脱氢胆固醇經光照後進行光化學反應轉變成，动物皮肤細胞中含有7-脱氢胆固醇，所以多晒日光是获取維生素D的简易方法。但它的活性不高，必須經肝臟及腎臟的酶反應，最終生成骨化三醇（1,25-二羟胆钙化醇），這才是活性最高的形式，可以調節小腸、腎臟和骨骼對鈣的吸收與代謝。维生素D3的缺乏易患有軟骨病，此病症在寒帶地區較常發生，因當地居民須穿著厚重衣物以防寒，但也因此隔絕陽光的照射，無法產生维生素D3，此症可經由飲食攝取來改善。
維生素D是荷爾蒙的前驅物，與血液中鈣的代謝有關。如果维生素D攝取過量導致中毒，會使柔軟組織形成鈣化現象
目录
1 形成
1.1 进化
1.2 皮肤合成
2 作用机理
3 饮食建议
4 历史
5 工业化生产
5.1 合成机理
6 参考文献
7 衍生阅读
形成
| 名称 | 化学名 | 结构 |
|---|---|---|
| 维生素D1 | 麦角钙化醇和光甾醇1:1复合物 | |
| 维生素D2 | 麦角钙化醇 (麦角固醇形成) |  |
| 维生素D3 | 膽鈣化醇(7-脱氢胆固醇在皮肤上形成) 骨化三醇(1,25-二羥膽鈣化醇，维生素D3的在體內的活性形式) |  |
| 维生素D4 | 22-二氢麦角钙化醇 |  |
| 维生素D5 | 谷钙化醇(7-脱氢谷甾醇形成) |  |
维生素D有很多种，如图，最主要的有两种维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆骨化醇)，它们合称为钙化醇，1932年研究人员阐明了维生素D2的结构，而1936年，人们发现了维生素D3，并发现它可以由7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化而来。[2]
从化学结构上来说，维生素D都属于开环甾体化合物，也就是甾体激素的一个环状结构打开了，[3]维生素D2和维生素D3结构不同之处在于其侧链，维生素D2的22和23位碳之间是双键，而且在24位碳上多了一个甲基。
维生素D3(胆骨化醇)可以由其前体7-脱氢胆固醇经紫外线照射变构形成，只要让皮肤暴露于充足的紫外光下就可以自然的产生足够的维生素D3奶制品厂家通常将牛奶在紫外线光下，以强化其中的维生素D3.
维生素D2是麦角固醇的衍生物，麦角固醇之所以以麦角命名，因为它是一种从名叫麦角菌的真菌的细胞膜上找到的固醇。麦角固醇同时也可以由浮游生物、无脊椎动物以及其他真菌合成。麦角固醇一经合成，在紫外线照射下就可以转化为麦角钙化醇，陆地之物和脊椎动物维生素D2，因为它们体内不能合成麦角固醇，但能合成维生素D3，[4]但关于人类只吃维生素D2能不能代替维生素D3的摄入的讨论的争论还是很激烈。[5][6]
进化
7亿5000万年前，球石藻类浮游生物就开始利用紫外线合成维生素D，对于硬骨类脊椎动物来说，离开富含钙质的海水来到陆地上，维生素D对保证其钙质骨骼来说非常重要[來源請求]，维生素D的合成必须要有紫外线参与，所以早期登陆的脊椎动物必须将身体暴露于阳光下或者补充富含维生素D的食物来满足其机体对维生素D的需求。[7]
皮肤合成
在皮膚的表皮層中產量最大的為基底層（圖中紅色）和棘皮層（淺棕色）。
皮肤合成：
7-脱氢胆固醇在波长在270-300纳米(峰值295-297纳米)之间的紫外线照射下可以变构转化为维生素D3[8]，在阳光中的紫外线指数(夜间的紫外线指数为0，热带、高原地区、晴天时的紫外线指数为15——译者注)大于3时或者在日光浴灯下，才会有这种能发挥作用的紫外线。日光浴灯产生的紫外线大多数是长波的A型紫外线，而产生维生素D3所需要的中波紫外线(B型紫外线)之占其中4-10%，从地域上说，热带地区人们天天都可以产生维生素D3，温带地区的人们春夏季节也可以，而极地地区的人们，紫外线强度几乎不可能使之产生维生素D3.[9] 似乎血清25(OH)D的平均浓度的差异应该随纬度升高而降低，但是实际上并不和预想那样一致，比如在夏天，加拿大北部地区的日照强度和时间综合起来比赤道地区还要强，而且，高纬度地区在春季夏季抑或秋季机体都有可能形成并储存足够的维生素D，UVB产生的维生素D(异构作用，非酶促反应，没法控制)功能非常强大，以至于皮肤形成的多余的维生素D3必须及时降解掉，以免产生毒性。最终使维生素D的合成和降解达到平衡状态。[10]
皮肤分为两层：内层为真皮层，主要由结缔组织形成；外层为表皮层，在厚厚的脚掌和手掌，表皮层又分为五层，自外而内是:角化层、透明层、粒层、棘皮层和基底层，维生素D就在棘皮层和基底层细胞中合成，
胆骨化醇主要由7-脱氢胆固醇经紫外线照射形成，7-脱氢胆固醇的合成在大多数脊椎动物，包括人类皮肤细胞中都非常旺盛。[11]而裸鼹鼠似乎生来缺乏胆骨化醇[12]，因为其血液中测不出25(OH)D,对某些动物来说，厚厚的毛皮阻挡住紫外线，而这些鸟兽也有自己的办法，它们把7-脱氢胆固醇分泌到毛皮表面，合成维生素D3后再自己舔回肚子里去。 [13]
作用机理
Calcium regulation in the human body.[14] The role of vitamin D is shown in orange.(鈣在人體中的調節，維生素D的作用以橙色顯示)。
维生素D通过血流输送到肝脏，在那里转化为激素前体骨化二醇，循环中的骨化二醇在肾脏和单核巨噬细胞系统中转化为骨化三醇，从而成为具有生物活性的维生素D，而在免疫系统中，骨化三醇(1,25(OH)D)发挥着细胞因子的作用，保护机体抵抗微生物入侵。[15]肾脏将骨化二醇转化为骨化三醇释放入血，与维生素的结合蛋白结合，转运到靶器官。[3]
骨化三醇通过激活维生素D受体发挥生物学效应，VDR存在于靶细胞表面，[3]活化的VDR可以作为转录因子，调节运载蛋白(如TRPV6和Calbindin)的表达，参与小肠内钙的吸收。[16]
VDR属于核受体中类固醇/甲状腺素受体超家族，可以再大多数器官中表达，包括脑、心脏、皮肤、前列腺和乳腺等，VDR在小肠、骨骼、肾脏和甲状旁腺的表达能够保证血钙血磷代谢正常(与甲状旁腺激素和降钙素协同作用)，并可以维持正常骨量。[17]
维生素D提高了肾上腺髓质细胞酪氨酸羟化酶的表达。也参与了神经营养因子、一氧化氮等物质的合成，并能提高机体谷胱甘肽的水平。[18]
现在认为VDR也干预了细胞增殖和分化，而且对免疫系统也起到很强的免疫促进作用，很多种白细胞包括单核细胞，T细胞、B细胞都能够表达VDR。[19]
VDR除了可以激活某些基因外，还有其他一些作用机理已经阐明。一个非常重要效果是它可以抑制刺猬激素(一种参与器官形成的激素)的信号转导。[20][21]
维生素D最重要的功能就是保持骨钙的平衡。它可以增强小肠对钙的吸收。提高破骨细胞的数量增强骨吸收，维持血钙和血磷浓度维护正常骨量，并调整甲状旁腺激素来维持血钙平衡。维生素D缺乏会引起钙磷代谢异常，导致骨密度降低，骨丢失(骨质疏松)，甚至骨折。
饮食建议
- 随着近几十年对维生素D的认识不断加深，其重要性和需要量也在不断调整；例如美国儿科学会2003年推荐儿童每日补充维生素D5μg（200国际单位），2008年改为10μg每天（400国际单位）；[22]中国居民膳食指南（2013版）[23]也将维生素D婴幼儿推荐量提高至10μg（400国际单位）；而成人的推荐量一般比儿童更高一些，美国、澳大利亚等国的推荐量：50岁以下是400-1000国际单位，50岁以上是1000-2000国际单位；中国营养学会编辑的中国居民膳食指南（2013版）[24]则将补充的上限从前一版800国际单位提高至最新的2000国际单位。
- 妊娠期和哺乳期女性应当适当增加摄入量，以正常维持血液浓度，特别是高纬度地区和预产期在春冬季节的孕妇。但需注意的是维生素D的摄入量亦不是越高越好。
- 在阳光充足地区，每天手脚露出30厘米，在阳光下晒30分钟，能一定程度地防止维生素D的缺乏。
- 过量表现：长期临床实践表明，一次性注射30万单位能保证安全性，但60万单位则有过量中毒的风险；而口服中毒风险有个体差异存在，目前现有的实验数据表明持续补充维生素D每日4000-10000国际单位不超过2个月未观察到中毒现象。但由于维生素D为脂溶性，还是应该避免长期过量服用。建议在新的理论支持出现以前，预备终身服用者，每天的预防保健补充量不超过2000国际单位（治疗剂量除外）。维生素D中毒的症状是异常口渴，眼睛发炎，皮肤瘙痒，厌食、嗜睡、呕吐、腹泻、尿频以及钙于血管壁、肝脏、肺部、肾脏、胃中的异常沉淀，关节疼痛和弥漫性骨质脱矿化。
历史
1913年，美国科学家Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油里发现了一种物质，起名叫“脂溶性维生素A”，后来，英国医生EdwardMellanby发现，喂了鱼肝油的狗不会得佝偻病，于是得出结论维生素A或者其协同因子可以预防佝偻病。1921年Elmer McCollum使用破坏掉鱼肝油中维生素A做同样的实验，结果相同，说明抗佝偻病并非维生素A所为。[25][26][27] 他将其命名为维生素D，即第四种维生素。当时的人们还不知道其与其他人体无法自身合成的维生素不同，只要有紫外线，人体自己就可以合成维生素D。
1923年，人们知道7-脱氢胆固醇经紫外线照射可以形成一种脂溶性维生素(现在知道是D3)，Alfred Fabian Hess甚至指出“阳光既是维生素”。[28]德国哥廷根大学教授AdolfWindaus与1928年荣获诺贝尔奖，以表彰其在研究固醇与维生素关系的工作。[29]到了三十年代，他又成功的研究出维生素D的化学结构。[30]
1923年威斯康辛大学Harry Steenbock证明了用紫外线照射食物和其他有机物可以提高其中的维生素D含量，[31]用紫外线照射过兔子的食物，可以治疗兔子的佝偻病。就用自己攒下的300美元为自己申请了专利，Steenbock用自己的技术对食品中的维生素D进行强化，到1945年他的专利权到期时，佝偻病已经在美国绝迹了。[32]
工业化生产
维生素D3（胆骨化醇）可以使用7-脱氢胆固醇用B型紫外线（UVB）照射后合成，然后进行纯化取得成品。[33]7-脱氢胆固醇广泛存在于羊毛脂以及其他动物毛发中，维生素D2所用的方法基本相同，但原材料麦角固醇来源于酵母或蘑菇。[33]
合成机理
| 皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后6号电子发生顺旋电环化反应，形成前维生素D3 |  |
| 同时前维生素D3通过异侧氢原子σ移位重排，变构产生维生素D3，在室温条件下，从前维生素D3到维生素D3转变需要12天完成。 |  |
| 不论是自身合成的还是食物中摄取到的维生素D3，都要在肝脏里，在25位碳上加上一个羟基，形成25-羟基胆骨化醇(骨化二醇或者25(OH)D)，[34]这个过程是由肝脏微粒体酶——25羟化酶催化的，25(OH)D一经合成，便释放入血，与α-球蛋白结合，既所谓的维生素D结合蛋白α-球蛋白结合。[35] |  |
| 25(OH)D运输到肾脏近段肾小管，在那里发生1-α(分子下角右边的那个碳原子)位羟化而形成骨化三醇（1,25(OH)2D）,可以有效的激活维生素D受体(VDR),活化的VDR介导维生素D所需要发挥的主要功能。25(OH)D向1,25(OH)2D的转换需要25D31-α羟化酶，血液中甲状旁腺激素水平升高可以提高这种酶的合成(当血钙血磷降低时,也可以) |  |
参考文献
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衍生阅读
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